研发投入最多，这十家药企榜上有名（研发投入最多的药企）

▎药明康德内容团队编辑

2019年是新药开发丰收的一年，FDA总计批准48款新分子实体（NME），虽然比起2018年创纪录的59款NME获批有所下降，但是这一数字仍然在过去25年里名列前茅。

2019年也是生物医药产业积极投入产品研发的一年。研发投入最多的十大生物医药公司总计投入了820亿美元开发创新药物、诊断方法和疫苗，比2018年增加40亿美元。今日，“FierceBiotech”公布了2019年研发投入最多的10大药企名单。药明康德内容团队将与读者分享这些大型药企在研发投入方面的最新进展和布局。

公司：罗氏（Roche）研发投入：120.6亿美元研发投入占销售额比重：19%

罗氏一直是研发投入最多的大型医药公司之一。该公司今年的研发投入蝉联榜单头名，与去年相比增加了6%。

去年年底，罗氏完成了对基因疗法明星公司Spark Therapeutics的收购，继续扩展血友病的治疗方法。该公司同时与Sarepta公司达成大型研究合作，显示了罗氏拓展基因疗法领域的决心。

肿瘤学一直是罗氏研发投入的首要领域。罗氏一方面致力于扩展该公司的重磅PD-L1抑制剂Tecentriq的适用范围，另一方面也在着手开发新一代的免疫检查点抑制剂。这两方面的努力都收获颇丰。Tecentriq在今年5月获批与Avastin联用，一线治疗肝癌患者。而该公司开发的抗TIGIT抗体tiragolumab，在最近ASCO年会上也闪亮登场，在2期临床试验中与Tecentriq联用，展示了可喜的疗效。罗氏已经启动8项临床试验，进一步检验tiragolumab治疗多种癌症类型的潜力，其中包括两项治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床试验。

去年，该公司的“first-in-class”抗体偶联药物Polivy和“不限癌种”Trk抑制剂Rozlytrek获得FDA批准。而在今年，该公司的口服SMN2基因剪接调节剂risdiplam可能获得FDA批准，为脊髓性肌肉萎缩（SMA）患者带来一款口服疗法。其IL-6受体抗体satralizumab也可能获得FDA的批准，治疗视神经脊髓炎谱系疾病。

公司：强生（Johnson & Johnson）研发投入：113.6亿美元研发投入占销售额比重：13.8%

强生公司2019年的研发投入比2018年增加了5.3%。在2019年，该公司开发的Spravato成为几十年来，医治治疗抵抗性抑郁症患者的新治疗选择。而且FGF受体抑制剂Balversa（erdafitinib）也获得FDA批准，治疗特定膀胱癌患者。这是这类患者获得的首款靶向疗法。

在研发进程方面，强生旗下的杨森（Janssen）公司与南京传奇公司联合开发的BCMA靶向CAR-T疗法JNJ-4528已经获得FDA授予的突破性疗法认定。在近日结束的ASCO年会上，JNJ-4528在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验中持续表现出优异的疗效，患者完全缓解率达到86%。杨森拥有开发PARP抑制剂Zejula（niraparib）治疗前列腺癌的独家开发权益。目前这一研发项目处于3期临床开发阶段，它也获得了FDA的突破性疗法认定。

另一款获得FDA突破性疗法认定的在研疗法是EGFR-cMET双特异性抗体JNJ-6372。这款创新疗法在治疗携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者的临床试验中获得积极结果，有望在今年年底前递交监管申请。

公司：默沙东（MSD）研发投入：99亿美元研发投入占销售额比重：21.1%

默沙东是研发投入占销售额比重最高的医药公司之一。这一定程度上反映了该公司在重磅PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）上的投入。而Keytruda的表现也确实没有辜负默沙东的投入，去年它不断扩展适用范围，获批治疗非肌肉浸润性膀胱癌、肾细胞癌、子宫内膜癌和一线治疗头颈癌。在今年的ASCO年会上，它作为单药或与其它疗法联用，在治疗三阴性乳腺癌、MSI-H结直肠癌等癌症类型中也表现出积极的疗效。

Keytruda基于肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）的“不限癌症”适应症申请也获得FDA的优先审评资格，有望在本月获得答复。这将进一步扩展这款重磅疗法的适用范围。

除了Keytruda之外，该公司与阿斯利康在PARP抑制剂Lynparza上的合作，以及与卫材在VEGFR抑制剂Lenvima上的合作也都结出硕果。Lynparza近日获批治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，和与Avastin联用，一线维持治疗携带同源重组修复基因突变的卵巢癌患者。

在研发管线中，默沙东的TIGIT抑制剂MK-7684也被寄予厚望。另一款值得关注的抗癌疗法是HIF-2α抑制剂PT2977，默沙东去年收购Peloton公司，获得这款抗癌疗法。在今年的ASCO年会上它也获得了积极的临床试验结果。

在肿瘤学之外，默沙东的埃博拉病毒疫苗Ervebo获得FDA批准。创新抗生素Recarbrio也获批治疗医院获得性细菌性肺炎。该公司与阿斯利康的合作还带来了首款治疗1型神经纤维瘤病的药物Koselugo（selumetinib）。

公司：诺华（Novartis）研发投入：94亿美元研发投入占销售额比重：19.8%

诺华在2019年新药获批方面的表现非常亮眼，总计6款新药获批，其中不乏具有重磅潜力的创新疗法。例如治疗脊髓性肌肉萎缩的基因疗法Zolgensma，治疗携带PIK3CA突变的HR /HER2-乳腺癌患者的Piqray，以及治疗多发性硬化患者的Mayzent（siponimod）等等。

该公司2019年的研发投入与2018年相比也大幅度增加，增幅达到13%。

在2020年，该公司的MET抑制剂Tabrecta（capmatinib）已经获得FDA的加速批准，成为首个治疗携带MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者的获批疗法。今年，诺华预计其抗CD20抗体ofatumumab也有望获得批准，治疗复发性多发性硬化。

该公司还斥资97亿美元收购了The Medicines Company，该公司与Alnylam联合开发的靶向PCSK9的RNAi疗法inclisiran已经在多项3期临床试验中获得积极结果。这款RNAi疗法有望成为首款治疗患者数目众多的大众疾病的RNAi疗法。

公司：辉瑞（Pfizer）研发投入：86.5亿美元研发投入占销售额比重：16.7%

2019年对辉瑞来说是变革的一年，该公司进行了公司架构的重组，将消费者健康业务与葛兰素史克的消费者健康部合并。该公司的仿制药业务部Upjohn也与Mylan合并，让辉瑞本身更专注于基于创新的产品开发。

辉瑞2019年的研发投入比2018年增加了8%。通过114亿美元收购Array Biopharma，辉瑞进一步扩充了肿瘤学研发管线，包括获得BRAF抑制剂Braftovi。它与EGFR抑制剂Erbitux构成的组合疗法获得FDA批准，二线治疗特定携带BRAF突变的结直肠癌患者。

该公司与礼来合作开发的神经生长因子抑制剂tanezumab也已经在美国和欧洲递交了监管申请，治疗对骨质关节炎患者。

辉瑞在基因疗法领域也积极布局。研发管线中进展较快的在研疗法包括治疗B型血友病的fidanacogene elaparvovec，以及治疗A型血友病的SB-525。在治疗杜兴氏肌营养不良症（DMD）方面，该公司的基因疗法将在今年下半年启动3期临床试验。

辉瑞表示，2020年可能有高达15项概念验证研究获得结果，其中包括5项关键性临床试验。该公司同时可能启动高达10项关键性临床试验。

公司：赛诺菲（Sanofi）研发投入：65.2亿美元研发投入占销售额比重：16.7%

与辉瑞相似，赛诺菲也是正在改变公司框架，重新聚焦研发的大型药企。在新任首席执行官Paul Hudson先生和全球研发负责人John Reed博士的领导下，该公司不但对公司结构，也对研发管线的研发重心进行了调整。2019年末，赛诺菲以25亿美元收购了合成生物学公司Synthorx，在年终的“Capital Markets Day”活动中，Paul Hudson先生表示，将集中资源，聚焦于癌症免疫疗法、疫苗、以及管线中以Dupixent（dupilumab）为中心的6大重点研发项目。

在2020年，该公司的CD38抗体Sarclisa（isatuximab）已经获得FDA批准，治疗复发型多发性骨髓瘤患者。这是赛诺菲10年来首款获批新抗癌疗法。

研发管线中的口服脑渗透性BTK抑制剂SAR442168在治疗多发性硬化患者的2期临床试验中达到主要终点。赛诺菲计划将启动4项3期临床试验，治疗复发性和进展性多发性硬化患者。

该公司靶向补体C1s蛋白的单克隆抗体sutimlimab的生物制品许可申请（BLA）已经获得FDA授予的优先审评资格，有望成为首款治疗冷凝集素成人患者溶血的获批疗法。

公司：艾伯维（AbbVie）研发投入：64.1亿美元研发投入占销售额比重：19%

艾伯维在今年完成对艾尔建（Allergan）公司数额为630亿美元的收购。该公司研发投入占销售额的比例一直名列前茅，去年达到19%。

在血液癌症方面，该公司的BTK抑制剂Imbruvica和BCL-2抑制剂Venclexta仍然在不断扩展适用范围。去年，该公司的IL-23拮抗剂Skyrizi（risankizumab）获批治疗银屑病，JAK1选择性抑制剂Rinvoq（upadacitinib）获批治疗类风湿性关节炎。一周前，该公司的口服疗法Oriahnn获得FDA批准，治疗子宫肌瘤相关的中度月经出血患者。

在研发管线中，进度最快的研发项目包括”first-in-class“BCL-XL/BCL-2抑制剂navitoclax。这款创新疗法在治疗骨髓纤维化的2期临床试验中获得积极结果。它已经获得FDA授予的孤儿药资格，有望在2022年获得批准。

公司：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，BMS）研发投入：61.5亿美元研发投入占销售额比重：23.6%

百时美施贵宝去年完成了对新基公司的收购，可以预计在2020年，整合后公司的研发投入将比2019年有大幅度的提高。而对新基公司的收购也给百时美施贵宝公司的研发管线带来多款潜在重磅疗法。

其中，JAK2/FLT3抑制剂Inrebic去年获批上市，治疗骨髓纤维化患者。这是近10年来治疗这类患者的首款创新疗法。今年，治疗复发性多发性硬化的S1P受体调节剂Zeposia（ozanimod）也获得FDA的批准。“First-in-class“血红细胞成熟剂Reblozyl（luspatercept）也获得FDA批准治疗骨髓增生异常综合症（MDS）患者。
靶向CD19的CAR-T疗法liso-cel的监管申请已经获得FDA授予的优先审评资格，治疗大B细胞淋巴瘤患者。

BMS计划在7月重新递交靶向BCMA的CAR-T疗法ide-cel的监管申请。这款细胞疗法可能是首款治疗多发性骨髓瘤成人患者的CAR-T疗法。另一项获得FDA优先审评资格的血液癌症疗法是CC-486，这款低甲基化剂作为一线维持疗法，用于治疗急性髓系白血病患者。

BMS在癌症免疫疗法方面的投入包括继续扩展PD-1抑制剂Opdivo的适用范围。今年，Opdivo与CTLA-4抑制剂Yervoy构成的双联疗法，以及它们和化疗构成的三联疗法都获得了FDA的批准，治疗NSCLC患者。

在癌症免疫学领域，BMS还在开发靶向LAG-3的抗体relatlimab，还与Naktar公司合作开发免疫刺激疗法bempegaldesleukin（NKTR-214）。这两款在研疗法都旨在帮助克服对PD-1/PD-L1药物的耐药性。

Bempegaldesleukin去年获得FDA授予的突破性疗法认定，与Opdivo联用，治疗黑色素瘤患者。

公司：阿斯利康（AstraZeneca）研发投入：60.6亿美元研发投入占销售额比重：24.8%

阿斯利康在过去几年中大力投入产品研发，其2019年研发投入占销售额比重达到24.8%，在10大研发投入最多的大药企中名列第一。

该公司的抗癌药物“三驾马车“——EGFR抑制剂Tagrisso，PARP抑制剂Lynparza，和PD-L1抑制剂Imfinzi继续各自的亮眼表现。今年ASCO年会上，Tagrisso作为辅助疗法，在治疗早期NSCLC患者的3期临床试验中表现惊艳。Lynparza斩获FDA批准，与Avastin联用作为一线维持疗法，治疗携带同源重组修复（HRR）通路基因突变的卵巢癌患者，以及治疗携带HRR通路基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。Imfinzi在今年3月获得FDA批准，一线治疗小细胞肺癌患者。

此外，阿斯利康与第一三共合作开发的抗体偶联药物Enhertu（trastuzumab deruxtecan）在去年年底获批治疗转移性HER2阳性乳腺癌患者之后，今年继续强势表现，在ASCO年会上，Enhertu在治疗HER2阳性胃癌、结直肠癌和NSCLC患者的临床试验中都表现出积极的疗效。

在非肿瘤学领域，该公司的SGLT2抑制剂Farxiga（dapagliflozin）在今年5月获得FDA批准，用于在射血分数降低的心力衰竭患者中降低心血管死亡或住院风险。这是首款在非2型糖尿病患者中获批这一适应症的SGLT2抑制剂。与默沙东联合开发的MEK1/2抑制剂Koselugo（selumetinib）在今年4月获批治疗1型神经纤维瘤病。

公司：葛兰素史克（GSK）研发投入：56.2亿美元研发投入占销售额比重：13.5%

葛兰素史克公司2019研发投入的增长速度在研发投入最多的10大药企中名列前茅，与2018年相比增长15%。该公司在首席执行官Emma Walmsley女士和首席科学官Hal Barron博士上任之后，对公司的研发项目进行了大刀阔斧的改革。通过收购TESARO公司，迅速重新构建了肿瘤学的研发管线。

肿瘤学研发管线中，PARP抑制剂Zejula今年4月获得FDA批准，作为一线维持疗法，治疗晚期卵巢癌患者。靶向BCMA的抗体偶联药物belantamab mafodotin已经在去年递交上市申请，治疗经治多发性骨髓瘤患者。PD-1抑制剂dostarlimab也已经递交上市申请，治疗携带错配修复缺陷（dMMR）的复发/晚期子宫内膜癌患者。

在癌症以外，GSK联合创建的ViiV Healthcare公司开发的长效HIV组合疗法Cabenuva（利匹韦林和卡博特韦）已经获得加拿大卫生部的批准上市，卡博特韦作为暴露前预防疗法，也在3期临床试验中提前揭盲。其口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂daprodustat也在日本递交监管申请，治疗慢性肾病患者的肾性贫血。

结语

从各家公司的研发管线信息中可以看出，肿瘤学仍然是大型药企关注的焦点。虽然大型药企的研发投入继续增加，但是值得指出的是，大型药企在2019年的研发投入只占研发投入总数的不到一半。这展现了小型和新兴生物医药公司不但在新药发现方面起到重要推动作用，它们也更加愿意独立推动新药上市。

2020年，新冠疫情的爆发无疑将影响多个临床试验的进行，这可能影响医药公司对研发的投入。不过对很多医药公司来说，疫情也激发了针对COVID-19的诊断、疗法和疫苗的开发。本次榜单上的10家药企在大多已经启动了不同的COVID-19研发项目。

我们期待这些公司的研发投入能够在未来结出累累硕果，为患者带来更多新药好药。

参考资料：

[1] The top 10 pharma R&D budgets in 2019. Retrieved June 8, 2020, from https://www.fiercebiotech.com/special-report/top-10-pharma-r-d-budgets-2019

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。