前些日子，收到一位年轻读者发来的邮件。我想他在邮件中提出的问题在那些有意向步入制药界的年轻人当中应该是有一定的代表性的：
读者：我目前从事药物化学相关的研究……正徘徊在不知该去往学术界还是工业界的人生十字路口。无意间注意到您有多年从事药物研发的经验，想请教您在大型制药公司内部药物化学的研究流程如何，个人的研究自由度有多大？
老梁：当年我在默沙东新药研究院面试的时候，也问了一位老资格的部门负责人很类似的问题，我还记得他当时是这样回答的：“我们（默沙东新药研究院）有明文规定，刚入职的博士研究员可以有10%的时间做自己想做的研究，每一次晋升后比例还会增加，到我现在这个级别，可以有80%的时间做我想做的研究。”他顿了一顿，说：“实际上我现在一点点自己的时间也没有，更不用说做研究了。但是公司对发表学术论文还是明确鼓励的，晋升和绩效考核都可以加分。”
我不认为他这番话对我选择加入默沙东有决定性影响，但肯定也能加分。
药物研发有“自由度”吗？
药企研发部门的每个项目都有很明确的年度进展目标，需要在年底时把它推进到某个节点。这个项目研发团队的所有成员，当然都会把主要精力都放在如何推进项目上，希望在年前达标，这样能让一款新药更快上市，当然，成员也可以多拿奖金，尤其是项目负责人。所以，为了保证项目全面推进，他/她是不会，也不应该放任项目组的研究人员花时间去做不着边际“自己想做的”研究。
那么，能否做跟项目相关的研究呢？如果你是博士以上级别的高级研究员，那么你基本上完全“自由”，因为很少有老板会告诉你具体做什么和怎么做。这些在很大程度上都是自己的决定。即使你有一个细节管理（micromanage）的老板，非要让你按照他的意思去做，只要你手脚麻利，同时夹带点自己的“私活”（也就是自己想做的研究工作）也不是很难，当然还是要跟项目相关。
尤其是药物化学，在很大程度上还是经验科学，可预见性不高。解决一个特定的问题往往需要开展各种不同尝试，对科研人员创新能力的要求很高。在一个核心化学结构的基础上，要能够不断想出新的修饰方法，以及快速合成的路径，尝试不同的反应条件，等等。在这些方面，研究人员可以说是“完全自由”的。一旦获得了好结果，大家都会来争着做。如何“保住自己的地盘”又是另外一个问题了。
如何做“自己想做的”研究？
你也许会问：那能不能做与项目完全不相关的研究呢？
既然你选择进入制药行业，那么，“自己想做的”研究应该也还是跟制药相关的，否则就应该认真考虑到“自己想做的领域”去求职。如果你对具体的项目不感兴趣，当然可以提出来换一个。如果你所在的公司没有你感兴趣的项目，也可以换一家公司。如果你只是想做点“零活”，在不耽误“正事”的情况下还是有很大自由度的。
我刚刚加入默沙东没多久，项目组发现，将我们先导化合物上的一个酰胺键用“噁二唑（oxadiazole）”来取代的话，产物的成药性有显著提升，于是合成各种取代的噁二唑就成了团队的焦点。当时的文献方法用酰氯为起始物，再加上有毒的高沸点溶剂，反应产率不高，污染还很严重，大家都不愿意做。
我分析了这个反应的成环机理后，推测用常见的酰胺试剂应该也可以完成，于是抽空自己做了一个很小剂量的试验反应，居然还真就检测到了噁二唑。接下来我就设计了一系列实验，抽空跟助手一起优化了反应条件，一个新的合成方法就此诞生了。
这个新的合成方法用很常见的羧酸作为起始物，可选择无毒溶剂，后处理便捷，受到大家的欢迎。后来我把论文发表在《四面体通讯》（Tetrahedron Letters）杂志上，该论文在相当长的一段时间内都是检索“噁二唑合成”的头条（有兴趣的读者可以自己去检索）。
你觉得这是“自己想做的”还是“项目相关的”呢？应该两者都是吧。
如何做“自己想做的”项目？
在药企，尤其是大药企做研发，项目的决定权肯定都在高层，连部门负责人也不见得能做“自己想做的”项目。每年默沙东新药研究院的大佬们开会决定下一年的项目，部门负责人按轻重缓急分配资源，当然也包括人力资源，像你我这样的科研人员就被“安排”妥当了。
当年我们团队完成了西格列汀的临床前研究之后，公司的决定是接着研发“长效”的第二代产品。我几次公开表示没必要做“长效”DPP-4抑制剂，而是应该做上游靶点——GLP-1受体的激动剂，可惜无人理会，错失了百亿美元的大市场（2019年全球销售113亿美元！）。
多年之后，我成立了自己的公司，终于可以做“自己想做的”项目了。
2022年6月于新泽西
作者简介
贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家，欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。
总第1642期
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