科研项目流程图（科研项目流程管理标准国标）

小分子药物是指化学合成的活性物质小分子，小分子药物与生物大分子药物相比有着众多优点，如体积较小，凭借其小巧的结构，小分子药物一般可轻易穿透细胞膜，几乎可到达机体内的任一目标，而且可制成易于被机体吸收的各种剂型，尤其是口服制剂。

口服给药是最简单的自我服用药物方法，患者的接受率依从性最高，并且能提供给患者更大的剂量灵活性。但是生物大分子药物（多肽、蛋白质等）却很难做成口服制剂，多数只能通过注射或其他非口服途径给药，皆因这些药物若通过口服给药途径会导致药物的吸收差，进入血液循环的药物浓度很低。

而造成这种现象的主要原因有两个：

一、大分子药物容易被消化道中的消化酶水解；

二、大分子药物的渗透性差，难以透过肠壁被吸收。

相比之下，小分子药物作为传统的药物形式，有其不可替代的优势，因其研发技术相对比较成熟而受到各个研发公司的青睐，下面小编就带领大家来了解一下小分子药物及其研发流程，希望对大家的日常工作有所帮助。

小分子药物研发流程示意图：

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新化学实体发现，New Chemical Entity, NCE

当代新药化学实体发现的第一任务就是确定药物的作用靶点，这其实是所有工作的起点，研究工作者只有确定了药物的作用靶点，后续所有的工作才能有依据地开展。一般而言，药物作用的新靶点一旦被发现，往往会成为一系列新药发现的突破口。新的药物靶点对于药物研究、制药企业至关重要，甚至有“一个靶点成就一个产业”的说法。

药物靶点发现的主要途径有以下几种：

• 从有效单体化合物着手发现药物靶点；
• 通过定量分析和比较研究在正常和疾病状态下蛋白质表达谱的改变发现靶点；
• 以正常组织与病理组织基因表达差异发现靶点；
• 以蛋白质相互作用为基础发现药物靶点；
• 应用RNA干扰技术特异的抑制细胞中不同基因表达，通过细胞的表型变化发现靶点；

当发现药物的作用靶点之后，需要对其作用靶点进行确认和验证，当药物的作用靶点得到验证和确认之后，研究工作者就会根据靶点的空间结构设计一系列可与其匹配的分子结构，它们则被称为苗头化合物（Hit）；

苗头化合物（Hit）通过一系列的筛选和验证得到先导化合物（Lead compounds）：先导化合物是指具有独特结构的有一定活性或潜在活性的化合物，一般具有新颖的化学结构，是现代新药研究的出发点，它可能因为活性小、选择性不高、药代动力学性质不好或毒性较大等缺点，不能直接作为新药来开发，但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。

先导化合物通常有几个公认特征：纯净单一的化合物、具有类药性、药理活性的可重复性、有量效关系、活性是通过特定的机理起作用的、化学上有可操作性、有进行化学修饰的空间及类似物、有合理的构效关系等。

先导化合物通过了细胞活性，选择性筛选，并进一步完成药代动力学和各种毒性测试、安全性测试后，基本上就达到了临床前候选化合物的标准。

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临床前研究，Preclinical

临床前研究一般需要2-4年，这一阶段的目的有两个：

一、评估药物的药理（药效学和药动学）和毒理（急毒、生殖毒性、致癌、致畸、致突变情况）作用，研究药物的吸收、分布、代谢、排泄情况，这一部分内容需要通过动物实验来研究，其目的是确定药物的安全性和有效性。

二、进行生产工艺、质量控制和稳定性研究（此部分内容包括原料药的合成工艺、原料药的质量研究、原料药的稳定性研究、制剂研究、辅料的研究、制剂稳定性研究等）这部分内容有的需要在GMP环境下研究，有的不需要。

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临床研究申请，Investigational New Drug, IND

当一个化合物通过了临床前研究后，需要向药监部门FDA提交新药临床研究申请（IND），以便可以将该化合物应用于人体试验。

新药临床研究申请需要提供先前试验的材料，以及计划将在什么地方，由谁以及如何进行临床试验的说明、新化合物的结构、给药方式、动物试验中发现的所有毒性情况、该化合物的制造生产情况。

所有临床方案必须经过伦理审评委员会（InstitutionalReview Board，IRB）的审查和通过，每年还必须向FDA和IRB汇报一次临床试验的进程和结果。在美国，如果在提交申请后30天内FDA没有驳回申请，那么该新药临床研究申请即被视为有效，可以进行人体试验。在中国则需要获得NMPA正式批准，方可进入临床。

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临床研究，Clinical Research

药物的临床研究一般需要3-7年，总共分为四个阶段：

• Ⅰ期临床试验（Clinical Phase 1）
• Ⅱ期临床试验（Clinical Phase 2）
• Ⅲ期临床试验（Clinical Phase 3）
• Ⅳ期临床试验（Clinical Phase 4）

其中Ⅰ期临床试验（Clinical Phase 1）是药物首次应用于人体的研究，其主要目的是安全性研究，受试人群为正常人，一般是20-100例；

Ⅱ期临床试验的主要目的是进行有效性研究，给药对象为病人，一般是100-500例；

Ⅲ期临床试验的主要目的是对二期临床研究的结果进行确认，这一阶段的研究会增加受试人数，一般为1000-5000例；

Ⅳ期临床试验是在药物上市后的实际应用过程中加强检测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应。

Ⅰ-Ⅲ期临床研究在整个药物的研发过程中至关重要，下面小编来简要介绍一下这部分内容。

我们了解到的临床Ⅰ-Ⅲ期研究是传统意义上对临床实验阶段的划分，但随着药物研究的发展，研发工作者对临床研究又有了新的划分，例如Ⅱ期又分为Ⅱa和Ⅱb，这是因为有时候一个设计不能够完成需要的探索就设计成两个探索，这样就分为Ⅱa和Ⅱb。比如Ⅱa期探索不同的给药剂量，Ⅱb期探索不同的疗程。

后来又有研发工作者提出0期研究的概念。再后来又提出了0/Ⅰ期为早期临床研究，Ⅱa为中期临床研究，Ⅱb和Ⅲ期为晚期临床研究，对临床研究的这种分期很大程度上是基于对肿瘤药物的研发。

那么在这里我们一定要清楚分期的一头是研发目的，另一头是对应的设计框架，其实不管怎样分期，其目的都是为了清楚每一阶段的研发任务并且达到相应的研发目的，从而顺利地推进药物的研发进程。

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新药申请，New Drug Application, NDA

新药申请的第一步是准备申报资料，申报资料由五大模块组成：

1. 行政和法规信息；

2. 概述：药物质量、非临床、临床试验的高度概述；

3. 药品质量详述；

4. 非临床研究报告；

5. 临床研究报告。

准备好申报资料后就可以正式提出NDA了。新药申请需要走一系列的流程，过程的繁琐程度远远大于新药临床研究申请（Investigational New Drug, IND）。

在这里有几个特殊申请程序我们大家需要了解，了解完之后再评估一下自己研究的新药是否属于下面几项，是的话那就提前恭喜了，有审评优先权~

1、优先审评（Priority Reviews）

适用于能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品，优先安排NDA审评。

2、加速审评（Accelerated Approval）

用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且存在合理并能够测量的“替代重点" , 即药物预期的治疗效果的指标，变通评审标准，利用“替代终点”审评。

3、快速通道（Fast-track）

用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且有潜力满足临床尚未满足的医学需求，早期介入，密切交流，分阶段提交申报资料。

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批准上市，Commercial

药物研发的初衷是治疗疾病，让患者摆脱病痛的纠缠，当一个药物历经千难万险最终获得批准上市后，这个药物才能被广大人民群众接触到，一个药物好不好用不是研发工作者说了算，而是病患者说了算。

那么大家真的以为药物批准上市了就算研发成功了吗？其实新药批准上市不是研究的结束，只是另一个研究开始。

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Ⅳ期临床试验，Clinical Phase 4

我们在上面已经说过新药上市之后的研究是属于临床Ⅳ期的研究，这一阶段需要对其疗效和不良反应继续进行监测，药监部门要求根据这一阶段的监测结果来修改药物使用说明书。

这一阶段还需要研究药物的配伍使用情况、药物使用禁忌等。若批准上市的药物在这一阶段发现严重的不良反应，此药物还可能面临被下架的风险。在此期间新药持有企业还必须定期向药监部门呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。药物一般上市后4-10年需要进行再审批，其目的是审核NDA中的有效性和安全性。